Neuromodulación de la vianitrergica con acupuntura

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Publicación Nº134 – septiembre de 2010 –

SELECCIóN: NEUROMUDULACION de la VIA NITRéRGICA con ACUPUNTURA. MINIREVIEW

Dr. Max Sánchez Araujo1, 2

(Presentado en el 10º Congreso de la Sociedad Argentina de Acupuntura – del 1 al 3 de Noviembre de 2007 – Buenos Aires – Argentina)

1 Universidad Francisco de Miranda, Coro, Venezuela
2 Instituto de Investigación de Salud y Terapéutica, INSYT. Caracas, Venezuela.
Ex Presidente de FILASMA. Ex Presidente de la Sociedad Venezolana de Acupuntura Médica.
E-mail: maxsanchez@cantv.com

 

Introducción

El óxido nítrico (ON) es una molécula gaseosa sintetizada a partir de la L-arginina por la enzima óxido nítrico sintetasa (ONS, NOS en las siglas en inglés). La evidencia actual indica que en el SNC, el ON es producido mediante la activación de la ONS en las estructuras postsinápticas, en respuesta a la activación de receptores de los aminoácidos excitatorios. A continuación, se difunde para actuar sobre los elementos celulares vecinos; probablemente, en las terminaciones nerviosas presinápticas y procesos de los astrocitos. Así, en varios nervios periféricos, y en algunas partes del sistema nervioso central, el ON se puede formar a nivel presináptico y por lo tanto actúa como un neurotransmisor. En ambos casos, una acción importante del ON es la activación de la Guanidil-ciclasa soluble, lo cual eleva los niveles de GMPc como segundo mensajero en las células blanco. También se ha observado a través de imágenes digitales de Ca2 + y de experimentos “patch-clamp” (o técnica de pinza-parche, que emplea una micro-pipeta que se adhiere a la membrana celular, para estudiar el efecto de sustancias o drogas en un canal de iones, mediante el registro electro-fisiológico individual de éste). De esta forma, se ha visto que ciertos compuestos nitrosos clínicamente disponibles que generan ON, pueden inhibir in vitro las respuestas mediadas por receptores NMDA del glutamato en las neuronas corticales de la rata. Lo que supone otro mecanismo de acción para este efecto que no es vía GMPc, sino por medio de los grupos -tiol de la membrana en el complejo receptor NMDA-canal (3). Mediante la cual el ON modula múltiples procesos nerviosos, cardiovasculares, endocrinos y humorales a través de su acción en el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). De esta forma, juega un importante rol en la homeostasis del sistema cardiovascular y del dolor (1).
Existen al menos, tres isoformas de ONS en los mamíferos, a saber: Tipo I. La enzima constitutiva neuronal que es calcio-dependiente e identificada en el tejido nervioso (ONSn). Tipo II. Enzima calcio-independiente que es inducible por citoquinas (ONSi) y Tipo III. Enzima endotelial (ONSe). Como vemos, el ON, originalmente identificado como EDRF en el endotelio, ha resultado un importante mediador de la señalización intracelular en varios tejidos, incluyendo el sistema nervioso (4,5).

El ON es omnipresente. Interviene en la relajación de los vasos sanguíneos por el endotelio, en la función inmune de los macrófagos, en la cual el ON es inducible con el nuevo RNA generado en la síntesis de proteínas posterior a la estimulación inmune; además, interviene en la neurotransmisión de los SNC y SNP. En fin, desempeña un papel modulador en la liberación de neurotransmisores, como el Acido glutámico y del desarrollo neuronal, la plasticidad sináptica y en la regulación de la expresión genética (6-8). Sin embargo, la producción excesiva de óxido nítrico es neurotóxica y que está implicada en una variedad de trastornos neurológicos. El ON juega un rol en la neurotoxicidad asociada con una variedad de desordenes neurológicos que incluyen las secuelas de los accidentes cerebro-vasculatres, la enfermedad de Parkinson y la demencia producida por el VIH. (9)

Via Nitrérgica y SNV

El ON juega un rol central en la regulación del flujo de impulsos simpáticos. La localización de grupos neuronales nitrérgicos (nNOS +) en el SNC y en la periferia, a lo largo del SNA, fue lograda mediante dos métodos, a saber, la tinción histoquímica con NADP-diaforasa, y la inmuno-histoquímica. La activación de tales neuronas se ha determinado mediante la hibridización in situ o identificada por expresión del oncógeno C-Fos  (10)
Por otra parte, se ha establecido que la micro-inyección de L-Nitro-Arginina Metil-Éster (L-NAME) en el Núcleo del tracto solitario (NTS) incrementa las descargas del nervio simpático renal (11). A la inversa: la microinyección de L-arginina, precursor del ON o de nitroprusiato de sodio en el NTS de las ratas, induce un descenso de la descarga simpática del nervio renal y de la TA. Además, el ON ejerce un papel inhibitorio directo sobre la acción del glutamato en el receptor NMDA (12). El NTS es el sitio de la médula oblonga donde se hace la convergencia de las aferencias cardiovasculares con el SNA .
El Núcleo Gracilis del cordón posterior es el lugar de convergencia de aferentes primarios simpáticos y los somato-sensoriales del miembro inferior y la vía Nitrérgica-tálamo. El ON parece estar involucrado en la regulación del flujo autonómico. Existe un consenso acerca de que la ON actúa como una sustancia simpato-inhibitoria, dentro del SNC. Hay incremento de la neuronas productoras de NO en situaciones de estrés. El estrés restrictivo activa un alto porcentaje de neuronas NADP-diaforasa+ en varios sitios de SNC. El Núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) se activa en la porción parvocelular. El NPV proyecta al cordón espinal y dicta el flujo simpático.  Ante situaciones de alarma como la hipovolemia, la sobrecarga de sal y la restricción de líquidos, aumenta la actividad de las neuronas NADP-diaforasa+; así como la expresión del gen ONSn, en los núcleos supraóptico y paraventricular (12)

Via Nitrérgica, estrés y S.S. Neural

El incremento de la actividad de las neuronas nitrérgicas en el estrés fue demostrado mediante el bloqueo sistémico usando inhibidores de la ONS como el L-NAME administrado por las vías: oral, intravenosa. e intra-cerebro-ventricular; además, por efecto del estrés, disminuye la densidad de neuronas nitrérgicas, medida con NADP-diaforasa, que se tiñen en cortes de tallo cerebral por actividad de la nONS. En fin, el bloqueo de la síntesis de NO en ratas y gatos anestesiados produce consistentemente un incremento de la TA y de la frecuencia cardiaca mediado por hiperactividad simpática (13-16).
Por otra parte, se ha acumulado mucha información acerca de la modulación del dolor inflamatorio por medio de citoquinas y ON y sobre el efecto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en este proceso (17-19). En el futuro, las drogas donadoras de ON e inhibidoras de la ciclooxigenasa, pueden representar una significativa mejora técnica en el perfil de toxicidad de los AINE tradicionales. (20) Este aspecto parece señalar, de alguna manera, la importancia del efecto modulador de ON en la acción antiinflamatoria y analgésica de la acupuntura.

L-Arginina y la vía nitrérgica

La L-arginina es un aminoácido esencial que ejerce efectos tanto en el sistema nervioso central (SNC) como el sistema nervioso periférico (SNP). Aunque es usado como secretagogo o liberador de hormona de crecimiento (GH), provoca notables efectos sobre la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. Lechin F, et al. (2006) en el Instituto de Medicina Experimental de la Universidad Central de Venezuela (21), en 52 sujetos sanos reposados en decúbito, en horas de la mañana, estudiaron el efecto de la administración oral de una dosis de 50 mg de L-arginina (n=26) o un placebo (n=26) en el sistema nervioso autónomo periférico. Se monitoreó los niveles séricos de Noradrenalina (NA), Adrenalina (Ad), Dopamina (DA), Serotonina plasmática (f-5HT), Serotonina plaquetaria, (p-5HT), Triptófano plasmático (TP); además, la TA sistólica, la TA diastólica, Frecuencia cardíaca (FC) y la agregación plaquetaria, a los 30 y 0 minutos antes de la dosis precitada y a los 60, 90 y 120 minutos después de la misma.

Se observó que la L-arginina desencadenó: un sostenido y progresivo incremento de NA, DA, f-5HT, p-5HT, de la relación f-5HT/p-5HT y una progresiva y sostenida disminución de Ad, asociadas a una significativa y progresiva reducción de la TA diastólica, pero no de la sistólica; en fin,  una reducción significativa de la frecuencia cardiaca. Se observó, por otra parte, que esos cambios fisiológicos se acompañaron de sensación de bienestar y lucidez mental atribuibles a la elevación del nivel de NA pero no de Ad y al aumento del tono parasimpático, como mostraron los parámetros neuroquímicos y clínicos. En síntesis, una dosis oral de 50 mg de L-arginina fue capaz de inducir la predominancia parasimpático/simpática y el predominio simpático-neural/simpático-adrenal (21). Este estado es lo que podría denominarse, armonía neurovegetativa, el desiderátum de una terapéutica holística, orientada al individuo como un todo, como parece serlo la acupuntura

Acupuntura y vía nitrérgica:

Estudios previos demostraron que los efectos de analgésico de la electroacupuntura (EA) y la acupuntura manual son expresión de la activación de múltiples y complejos mecanismos nerviosos y neuroquímicos en los que participan diversos mediadores y neuropéptidos en la sustancia gris periaqueductal y en la médula espinal. Junto a los péptidos opiáceos el VIP y el NPY intervienen también: 5HT, NA, GABA y otros neuromoduladores a nivel central y periférico.
Se conocen en menor extensión los mecanismos que pone en juego la acupuntura para el tratamiento de las afecciones no dolorosas. Evidencias recientes muestran que el ON juega un papel importante en la mediación de las respuestas cardiovasculares producidas por la estimulación con EAC. Como veremos enseguida, la apropiada estimulación sensorial periférica distal en los miembros inferiores parece influir en la actividad refleja somato-simpática a través de la vía somato-sensorial-núcleo-gracilis-talámica.

Desde hace casi cuarenta años se sabía que los impulsos aferentes conducidos por los cordones posteriores de la médula (Haz de Goll y Burdach o vía lemniscal) proyectaban a sitios diferentes de la medula oblonga de acuerdo a su procedencia de los miembros inferiores o de la región dorsal. Tomasulo and Emmers (1972) en la Universidad de Columbia observaron en ratas que la lesión de la parte dorsal del cordón lateral junto con la del funículo dorsal, suprimían las respuestas tanto al estímulo táctil de la pata trasera como la generada por la estimulación eléctrica de los cordones dorsales debajo de la lesión. Ademas, que la vía ascendente en del funículo dorsal proyectaba principalmente a la porción caudal del núcleo grácil, mientras que la vía ascendente de la parte dorsal del cordón lateral proyecta principalmente a la porción rostral de este núcleo. Es probable que el trayecto ascendente en la parte dorsal del cordón lateral pertenezca a la zona espino-cervical (22).  Como veremos a continuación, en años recientes se han puesto en relieve las propiedades modulatorias del SNC y del SNP de la vía lemniscal cuando se aplica cierta forma de estimuloterapia tegumentaria en los miembros inferiores.

Se ha demostrado que la reactividad de NADPHd en el Núcleo Gracilis aumenta notablemente en ratas viejas intactas. En las ratas jóvenes este efecto puede ser inducido por la axotomía del nervio ciático y se acompaña de un incremento de la expresión de proteínas de ONSn y mRNA (23,24). Además, la immuno-reactividad de ONSn en el Núcleo Gracilis (NG) es también inducible en la rata por el estímulo eléctrico unilateral del nervio sural o la lesión unilateral del nervio ciático. (25,26). Estos estudios confirman que el NG recibe impulsos aferentes somato-simpáticos, y muestran un aumento en la expresión de ONSn en dicho núcleo con un predominio de ipsi-lateral inducido por la activación de nervios aferentes somáticos cutáneos. Además, se ha reportado que estímulos de EAC de baja frecuencia (3Hz) aplicada a los puntos acupuntura de la pata posterior en los acupuntos V 64 Jinggu y V 65 Shugu, de localización cutánea, inducen la expresión de ONSn en el NG (27).
Aunque se requiere mas investigación básica y clínica al respecto, los resultados sugieren que este núcleo, toma parte en la regulación autonómica central de la actividad de los reflejo de somato-simpáticos (RSS), como la vasodilatación inducida por la puntura en la zona corporal tratada (28), que contribuyen a los efectos terapéuticos de acupuntura. El NG en la médula dorsal recibe aferentes nociceptivos somato-sensoriales periféricos que proyectan desde el miembro inferior y la estimulación de nervios cutáneos aferentes genera cambios en la actividad simpática y la tensión arterial, a través de RSS excitatorios. (29-31).

Se ha observado que los aferentes primario cutáneos que proyectan desde del miembro inferior a la médula oblonga se distribuyen principalmente en el NG (32-34). Varios estudios recientes soportan la noción de que el precitado núcleo es un centro integrador de la información cutánea y visceral que fluye hacia el tálamo, el cual juega un importante papel en el procesamiento del dolor somático y visceral. (35).

Acupuntura y Oxido Nítrico

Chen y Ma (2003) demostraron que la EAC del E 36 Zusanli produce respuestas depresoras y bradicardia en ratas pero la misma estimulación en los no-puntos causó ligeras respuestas cardiovasculares(36). Esto parece indicar que el ON en el NG tiene una función inhibitoria en la mediación de las respuestas a EA del ST36. Los impulsos neurales del NG influyen en la excitabilidad de las neuronas talámicas e inducen la homeostasis y la regulación nociceptiva. (37). Se confirma, entonces, que la vía nervio somato-sensorial–N gracilis–talámica contribuye con la regulación inhibitoria cardiovascular y nociceptiva de los reflejos somato-sensoriales en el tallo cerebral. Esta vía parece ser accionada por la estimulación de los nervios sensoriales del miembro inferior.

Los importantes trabajos pioneros de Ma y col. habían señalado que EAC de ST36 a 3 Hz inducía la expresión de ONSn en el NG y que el ON derivado de la L-arginine en dicho núcleo, mediaba las respuestas neuroviscerales y cardiovasculares de la EAC a 3 Hz de ST36 y otros acupuntos del miembro inferior. Sin embargo, Almeida y Gama Duarte (38) reportaron que el efecto antinociceptivo en la región orofacial producido por la estimulación a 100 Hz. del E 36 es también mediada por la vía ON/CMPC. Por otra parte, se ha demostrado igualmente que la estimulación térmica del punto induce la liberación/generación de ON-GMPc en la superficie de la piel; incrementa la microcirculación local , lo cual puede mediar algún aspecto de la respuesta terapéutica (moxibustión) (39) Se ha demostrado también un significativo  incremento tanto del ON como de la IL-2 en la sangre periférica, después del calentamiento de las agujas insertadas en el Zusanli (E36 ) con moxas (40)

Conclusion

Estos hechos parecen indicar que el ON del NG es capaz de inducir la predominancia parasimpático/simpática y simpática-neural/simpática-adrenal. Y que, eventualmente, la estimulación apropiada, sea con EAC con frecuencia de 3 Hz o 100 Hz, sea mediante moxibustión, aplicada en puntos distales del miembro inferior, podría provocar la activación de la vía neural somato-sensorial-N Grácilis-Talámica y la modulación de los reflejos somato-sensoriales en el tallo cerebral, para aprovechar su acción inhibitoria sobre la nocicepción, la actividad cardiovascular y el efecto vasomotor de la vía nitrérgica. Se requiere ahora de estudios controlados aleatorios y revisiones sistemáticas acerca de los efectos este tipo de estimulación del miembro inferior, con el objeto de evaluar el rol de la vía columna dorsal-NG-talámica en la transducción y la modificación de señales de acupuntura y sus efectos terapéuticos en individuos sanos y enfermos bajo condiciones clínicas y metodológicas rigurosas.

Dr. Max Sánchez Araujo
E-mail: maxsanchez@cantv.com

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presentado en 10º Congreso de la Sociedad Argentina de Acupuntura – 1 al 3 de noviembre de 2007 – Buenos Aires – Argentina


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